Согласно Международной классификации болезней (МКБ-10), нервная анорексия (F 50.0) представляет собой расстройство, характеризующееся преднамеренным снижением массы тела, вызываемым и=или поддерживаемым самим пациентом. В динамике типичного синдрома нервной анорексии (НА), по мнению М.В. Коркиной и соавт. (1986), можно выделить 4 этапа: 1) первичный инициальный; 2) аноректический; 3) кахектический; 4) этап редукции нервной анорексии. Внимание, уделяемое изучению нервной анорексии, помимо увеличения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с развитием вторичного гипогонадизма, приводящего к развитию гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде.
Аменорея - постоянный признак НА, обусловлена резким снижением содержания гонадотропинов по сравнению с их препубертатным уровнем, но ее точный механизм неизвестен. Биохимические медиаторы, вовлеченные в этот процесс, включают в себя кортизол, лептин, гормон роста, инсулиноподобный фактор роста и многие другие. В 1996 г. впервые выдвинуто предположение, что физиологическая роль лептина во время голодания заключается в регуляции нейроэндокринной системы. Введение экзогенного лептина голодающим самкам грызунов предотвращало падение уровня эндогенного лептина и в значительной степени нивелировало изменения в гипоталамо-гипофизарно-гонадной, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной осях, а также предотвращало индуцированную голодом задержку овуляции 4, 5.
Анализ значений ошибки первого рода при сравнении различных групп позволил выявить отсутствие достоверных различий ИМТ и соотношения лептин=ИМТ у пациенток основных групп на аноректическом этапе (см. таблицу). Длительность аменореи на аноректическом этапе до обращения в стационар также не различалась между обеими группами и составляла во 2-й группе 5 (10,75; 5) мес, в 1-й группе - 5 (6,75; 3,75) мес. Коэффициент корреляции рангов Спирмена указывал на умеренный уровень согласованности между уровнями лептина и ИМТ в обеих основных группах.
Таблица 1. Динамика показателей лептина и ИМТ у пациенток основных группОсновными характеристиками аноректического этапа заболевания в обеих группах явились расстройство пищевого поведения, дефицит массы тела, аменорея, абсолютная гиполептинемия и положительная корреляция между уровнем лептина и ИМТ.
Анализируя график изменения уровня лептина в 1-й и 2-й группах по отношению к показателям в контрольной группе, можно сделать следующие выводы (рис. 1).
Рисунок 1. Динамика уровня лептина.Изменение содержания лептина во 2-й группе проходило с тенденцией, выраженной уравнением
y = -3,99t2 + 29,336 t -19,614; коэффициент аппроксимации: R2 = 0,975 и имело форму полинома второго порядка. В общей теории статистики полиномиальная форма тренда выражает ускоренное или замедленное изменение уровней ряда с постоянным ускорением и описывается уравнением: y = a + bt + ct2. Ускоренное возрастание может происходить после снятия сдерживающих развитие ограничений 1, что в нашем исследовании свидетельствовало о возрастании уровня лептина после снятия пищевых ограничений. Изменение показателей лептина в 1-й группе проходило с тенденцией, выраженной уравнением:
y = -1,1393 t2 + 7,5907 t + 1,85; коэффициент аппроксимации: R2 = 0,949, что также имело форму полинома второго порядка.
Анализ изменений уровня лептина у пациенток с благоприятным прогнозом восстановления менструального цикла (2-я группа) позволил выявить, что уже в первом временн$ом интервале темп роста уровня лептина превышал аналогичный показатель пациенток с продолжающейся аменореей (1-я группа) в 3,5 раза (p<0,05), во 2-м и 3-м временн$ых интервалах - в 1,12 раза (p<0,05), т.е. во 2-й группе после резкого увеличения уровня лептина в I триместре лечения и достижения значений 25,7 (34,2; 13,7) нг=мл на этапе редукции, в дальнейшем уровень лептина увеличивался замедленными темпами. Тем не менее в конце исследования уровень лептина превышал базисные значения в 6,27 раза (p<0,05) и показатели в контрольной группе в 2,9 раза (p<0,05). В 1-й группе рассматриваемый показатель в конце исследования превышал первоначальный уровень только в 1,46 раза (p<0,05), так и не достигнув средних контрольных значений (p<0,05). Ни в одном из периодов исследования уровень лептина и отношение лептин=ИМТ в 1-й группе не приближались к показателям в контрольной группе и были достоверно ниже, чем значения у пациенток с восстановленным менструальным циклом (p<0,05). На этапе редукции НА у пациенток с неблагоприятным прогнозом восстановления менструальной функции (1-я группа) график динамики уровня лептина носил "монотонный" характер и был расположен ниже графика динамики уровня лептина в контрольной группе. По нашему мнению, это свидетельствовало об относительной гиполептинемии у пациенток 1-й группы, начиная с этапа редукции анорексии.
Исследование темпов роста отношения лептин=ИМТ позволило выявить существенные различия в двух основных группах (рис. 2). У пациенток 1-й группы в первом временн$ом интервале исследования данный показатель был ниже, чем во 2-й группе в 4 раза (p<0,05), а в конце исследования - в 5,44 раза (p<0,05) и ниже значений в контрольной группе в 1,66 раза (p<0,05), при этом он не отличался от своего первоначального уровня (p>0,05). Отсутствие динамики этого показателя в течение 3 мес от начала лечения, несмотря на увеличение ИМТ, может быть использовано в качестве критерия оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструальной функции.
Рисунок 2. Динамика индекса лептин=ИМТ.Согласно результатам исследования, при неблагоприятном прогнозе восстановления менструальной функции (продолжающаяся аменорея) основными характеристиками этапа редукции НА являются относительная гиполептинемия, сниженные показатели динамики уровня лептина, начиная с аноректического этапа, что может быть использовано в качестве критерия оценки неэффективности лечения и неблагоприятного прогноза восстановления менструальной функции.
Следовательно, изучив тенденцию динамики уровня лептина при помощи динамических рядов, мы статистически обоснованно доказали различия в изменении его содержания в основных группах с благоприятным исходом - восстановлением менструальной функции и неблагоприятным. Графическое изображение динамики уровня лептина объективно отражает значимость первых 3 мес в лечении пациентки, целью которого (наряду с дезактуализацией основной психопатологической идеи) должна быть алиментарная реабилитация. Именно в первом временн$ом интервале, занимавшем период 3 мес, произошло четкое разделение пациенток, позволившее в дальнейшем прогнозировать возможность восстановления менструальной функции.
Необходимо отметить, что значения ИМТ в обеих основных группах достоверно отличались от показателей в контрольной группе только на аноректическом этапе заболевания (p<0,05). В дальнейшем, после нормализации массы тела (3-й период), различий в ИМТ между основными группами и контрольной выявлено не было (p>0,05). В обеих основных группах на этапе редукции НА значения ИМТ максимально приблизились к данному показателю в период наступления менархе - 19,08 (21,05; 16,96).
Диагностический порог (cut off point) уровня лептина и отношения лептин=ИМТ. Существенную помощь в дифференциальной диагностике и поддержке врачебных решений может оказать применение ROC-анализа, показывающего зависимость числа верно классифицированных положительных примеров (истинноположительных - ИП) от числа неверно классифицированных отрицательных примеров (ложноотрицательных - ЛО) 2. Классификация (диагностика) производится с помощью параметра, называемого порогом отсечения, или точкой разделения (cut off point), который необходим для того, чтобы применять модель на практике - относить новые случаи к категории "здоровых" или "больных". Точкой разделения (cut off point) называют величину признака, с помощью которой разделяют здоровых и больных, нуждающихся в дальнейшем обследовании и не нуждающихся 2. Объективная ценность любого диагностического метода определяется чувствительностью и специфичностью. Чувствительность - это доля истинноположительных (ИП), т.е. правильно классифицированных случаев. Специфичность - доля истинноотрицательных (ИО) случаев, которые были правильно классифицированы моделью. Параметр "точность" определяется отношением суммы истинноположительных и истинноотрицательных решений к сумме истинноположительных, истинноотрицательных, ложноположительных и ложноотрицательных решений 2. Для установления точки cut off организовывался пересмотр параметров от максимального до минимального значения. Для каждого значения проводилось разделение групп с определением чувствительности, специфичности и точности данной классификации. За точку cut off принималось то значение анализируемого параметра, для которого разница между чувствительностью и специфичностью была минимальной. Критерием выбора порога отсечения явилось требование максимальной суммарной чувствительности и специфичности модели.
На основании проведенного сравнительного анализа уровней лептина в двух основных группах на этапе редукции НА (после достижения заданной массы тела, но с продолжающейся аменореей, через 3 мес от начала лечения), мы установили диагностический порог уровня лептина, дающий основание прогнозировать восстановление менструального цикла: cut off = 23,5 нг=мл, (чувствительность 82%, специфичность 60%, точность 72%). Зависимость между чувствительностью и специфичностью была описана с помощью ROC-кривой 3. Для реализации ROC-анализа был разработан макрос на языке VBA в среде Excel. Проводился расчет зависимости значений чувствительности и специфичности от изменений точки cut off.
Непосредственная оценка эффективности была получена с помощью расчета численного показателя площади под кривой (AUC) с помощью метода трапеций. Для данного диагностического теста AUC=0,65, что согласно экспертной шкале позволило оценить данную модель как хорошую 3 (рис. 3).
Рисунок 3. ROC-кривая для оценки эффективности диагностического теста cut off лептина по расчету численного показателя AUC.Для прогноза дальнейшего течения заболевания мы также установили диагностический порог индекса лептин=ИМТ: cut off = 0,74 (чувствительность 57%, специфичность 86%, точность 70%). AUC=0,72, что согласно экспертной шкале позволило оценить данную модель как хорошую (рис. 4).
Рисунок 4. ROC-кривая для оценки эффективности диагностического теста cut off индекса лептин=ИМТ по расчету численного показателя AUC.На основании данного фрагмента исследования нами предложены оценка эффективности лечения и прогностические критерии восстановления менструальной функции:
- увеличение уровня лептина на этапе редукции в 5,7 раза от уровня аноректического этапа в течение не более 3 мес, превышающее диагностический порог 23,5 нг=мл;
- набор не менее 2,56-3 единиц ИМТ за 3 мес, с приближением значений данного показателя к ИМТ в период наступления менархе;
- повышение индекса лептин=ИМТ в 4 раза за период, не превышающий 3 мес от начала лечения, начатого на аноректическом этапе заболевания, превышающее диагностический порог лептин=ИМТ = 0,74.
Комментариев нет:
Отправить комментарий